एम्पाग्लिफ्लोज़िन पाउडर

वृक्क SGLT2 निषेध

SGLT2 गुर्दे की समीपस्थ नलिका में फ़िल्टर किए गए अधिकांश ग्लूकोज को पुनः अवशोषित कर लेता है। एम्पाग्लिफ्लोज़िन इस ट्रांसपोर्टर को रोकता है, ग्लूकोज के लिए गुर्दे की सीमा को कम करता है और मूत्र में ग्लूकोज उत्सर्जन को बढ़ाता है। यह सोडियम पुनर्अवशोषण को भी कम करता है, नेफ्रॉन के साथ सोडियम वितरण को बढ़ाता है। ये जुड़े प्रभाव ग्लूकोज हैंडलिंग, ऑस्मोटिक ड्यूरेसिस, ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक और इंट्राग्लोमेरुलर दबाव के अध्ययन के लिए शुरुआती बिंदु प्रदान करते हैं। accessdata.fda.gov

एक ट्रांसपोर्टर परख को ग्लूकोज या सोडियम की उपलब्धता में बदलाव के कारण होने वाले डाउनस्ट्रीम परिवर्तनों से प्रत्यक्ष एसजीएलटी2 निषेध को अलग करना चाहिए। उपयोगी नियंत्रणों में ट्रांसपोर्टर{{2}अभिव्यक्त करने वाली और नियंत्रण कोशिकाएं, एकाग्रता {{3}आश्रित ग्रहण माप, व्यवहार्यता परीक्षण, और यौगिक की विघटित एकाग्रता की पुष्टि शामिल है।

एम्पाग्लिफ्लोज़िन यह जांचने का एक तरीका प्रदान करता है कि किडनी ग्लूकोज पुनर्अवशोषण में परिवर्तन व्यापक शरीर क्रिया विज्ञान को कैसे प्रभावित करता है। अनुसंधान के समापन बिंदुओं में समय के साथ मूत्र ग्लूकोज, मूत्र की मात्रा, सोडियम प्रबंधन, शरीर में तरल पदार्थ का संतुलन और गुर्दे का कार्य शामिल हो सकता है। ग्लूकोज कम करने की प्रतिक्रिया आंशिक रूप से फ़िल्टर किए गए ग्लूकोज वितरण पर निर्भर करती है: उत्पाद लेबल नोट करता है कि गुर्दे की कार्यक्षमता कम होने पर मूत्र ग्लूकोज उत्सर्जन में गिरावट आती है, भले ही प्रणालीगत एम्पाग्लिफ्लोज़िन एक्सपोज़र बढ़ सकता है।

किसी प्रयोग की व्याख्या करते समय यह अंतर मायने रखता है। एक प्लाज़्मा दवा सांद्रण, एक ग्लूकोज़{{1}परिवहन परख, और संपूर्ण किडनी शारीरिक प्रतिक्रिया अलग-अलग प्रश्नों का उत्तर देती है और इन्हें एक दूसरे के स्थान पर उपयोग नहीं किया जाना चाहिए।

स्थापित हृदय रोग, हृदय विफलता और क्रोनिक किडनी रोग के साथ टाइप 2 मधुमेह में बड़े नैदानिक ​​​​परिणाम कार्यक्रमों में एम्पाग्लिफ्लोज़िन का अध्ययन किया गया है। यूएस लेबलिंग में निर्दिष्ट आबादी के लिए हृदय और गुर्दे के परिणामों से संबंधित संकेत शामिल हैं। वे नैदानिक ​​परिणाम परीक्षण किए गए दवा उत्पादों और अध्ययन नियमों के प्रभाव स्थापित करते हैं; वे यह स्थापित नहीं करते हैं कि एक अनफ़ॉर्मुलेटेड पाउडर समान एक्सपोज़र या परिणाम उत्पन्न करेगा।

यंत्रवत अनुसंधान के लिए, एक महत्वपूर्ण खुला प्रश्न यह है कि गुर्दे के ग्लूकोज और सोडियम परिवहन से मापी गई हृदय या गुर्दे की प्रतिक्रिया कितनी होती है, और परिसंचारी मात्रा, हेमोडायनामिक्स, या ऊतक सिग्नलिंग में बाद के परिवर्तनों में कितना शामिल होता है। एक प्रस्तावित द्वितीयक तंत्र का केवल एक परिणाम से अनुमान लगाने के बजाय सीधे परीक्षण किया जाना चाहिए।

मानव चयापचय में ग्लूकोरोनिडेशन शामिल है, जिसमें यूजीटी2बी7, यूजीटी1ए3, यूजीटी1ए8 और यूजीटी1ए9 इन विट्रो में शामिल हैं। लेबल तीन ग्लुकुरोनाइड संयुग्मों की पहचान करता है और प्लाज्मा में कोई प्रमुख मेटाबोलाइट नहीं होने की रिपोर्ट करता है। यह एम्पाग्लिफ्लोज़िन को पी - ग्लाइकोप्रोटीन और बीसीआरपी के सब्सट्रेट के रूप में भी वर्णित करता है, जबकि यह दर्शाता है कि नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक जोखिम पर प्रमुख CYP450 एंजाइमों का निषेध अपेक्षित नहीं है। accessdata.fda.gov

यह प्रोफ़ाइल एम्पाग्लिफ्लोज़िन को यूजीटी चयापचय, ट्रांसपोर्टर और ड्रग इंटरेक्शन अध्ययन के लिए प्रासंगिक बनाती है। फिर भी इन विट्रो ट्रांसपोर्टर परिणामों की व्याख्या मापी गई मुक्त सांद्रता और उचित सकारात्मक नियंत्रण के साथ की जानी चाहिए; केवल सब्सट्रेट स्थिति ही चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण अंतःक्रिया स्थापित नहीं करती है।

मानव चयापचय में ग्लूकोरोनिडेशन शामिल है, जिसमें यूजीटी2बी7, यूजीटी1ए3, यूजीटी1ए8 और यूजीटी1ए9 इन विट्रो में शामिल हैं। लेबल तीन ग्लुकुरोनाइड संयुग्मों की पहचान करता है और प्लाज्मा में कोई प्रमुख मेटाबोलाइट नहीं होने की रिपोर्ट करता है। यह एम्पाग्लिफ्लोज़िन को पी - ग्लाइकोप्रोटीन और बीसीआरपी के सब्सट्रेट के रूप में भी वर्णित करता है, जबकि यह दर्शाता है कि नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक जोखिम पर प्रमुख CYP450 एंजाइमों का निषेध अपेक्षित नहीं है।

यह प्रोफ़ाइल एम्पाग्लिफ्लोज़िन को यूजीटी चयापचय, ट्रांसपोर्टर और ड्रग इंटरेक्शन अध्ययन के लिए प्रासंगिक बनाती है। फिर भी इन विट्रो ट्रांसपोर्टर परिणामों की व्याख्या मापी गई मुक्त सांद्रता और उचित सकारात्मक नियंत्रण के साथ की जानी चाहिए; केवल सब्सट्रेट स्थिति ही चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण अंतःक्रिया स्थापित नहीं करती है।

बहुत कम पानी में घुलनशीलता कोशिका कार्य और खुराक के विकास के लिए नमूना तैयार करने और उसके विघटन को महत्वपूर्ण बनाती है। एक स्पष्ट संकेंद्रित स्टॉक कल्चर माध्यम में तनुकरण के बाद अवक्षेपित हो सकता है, इसलिए जोड़ी गई नाममात्र मात्रा कोशिकाओं के लिए उपलब्ध मात्रा से भिन्न हो सकती है। फॉर्मूलेशन अध्ययन में कण आकार वितरण, ठोस रूप, उचित मीडिया में विघटन, मिश्रण और सामग्री एकरूपता, और इच्छित पैकेज में स्थिरता का आकलन करना चाहिए।

विघटन में सुधार करने वाले परिवर्तनों का मूल्यांकन प्रदर्शन में सुधार के बजाय मापा जोखिम के आधार पर किया जाना चाहिए। एक वाहक या प्रसंस्करण विधि रिलीज, अवशोषण या स्थिरता को उन तरीकों से बदल सकती है जिन्हें विशिष्ट उत्पाद के लिए परीक्षण किया जाना चाहिए।