एर्टुग्लिफ़्लोज़िन एपीआई

वृक्क SGLT2 ट्रांसपोर्टरों का अल्ट्रा-उच्च चयनात्मक निषेध

लक्ष्य चयनात्मकता: एर्टुग्लिफ्लोज़िन एसजीएलटी2 के लिए एसजीएलटी1 (मुख्य रूप से छोटी आंत और मायोकार्डियम में व्यक्त) की तुलना में 2,000 से अधिक गुना चयनात्मकता प्रदर्शित करता है, जो लक्ष्य से बाहर गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रतिकूल प्रभावों को समाप्त करते हुए गुर्दे के ग्लूकोज पुनर्अवशोषण का सटीक निषेध सुनिश्चित करता है।

क्रिया का तंत्र: वृक्क समीपस्थ नलिकाओं के एस1 खंड में एसजीएलटी2 ट्रांसपोर्टर से प्रतिस्पर्धात्मक रूप से जुड़ता है, 30%-50% फ़िल्टर किए गए ग्लूकोज को अवरुद्ध करता है और साथ में सोडियम पुनर्अवशोषण करता है, प्लाज्मा ग्लूकोज को कम करता है और नैट्रियूरेटिक डाययूरिसिस को प्रेरित करता है।

ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक की बहाली और इंट्राग्लोमेरुलर दबाव में कमी

मैक्युला डेंसा में बढ़ी हुई सोडियम डिलीवरी ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक को सक्रिय करती है, जिससे इंट्राग्लोमेरुलर हाइपरफिल्ट्रेशन, हाइपरपरफ्यूजन और शारीरिक तनाव की चोट से राहत पाने के लिए अभिवाही धमनी संकुचन शुरू हो जाता है।

मेटाबोलिक सब्सट्रेट स्विचिंग और माइटोकॉन्ड्रियल संरक्षण

तीव्र गति जैसी चयापचय अवस्था को प्रेरित करता है, लिपोलिसिस और हेपेटिक केटोजेनेसिस को बढ़ावा देता है (उदाहरण के लिए, -हाइड्रॉक्सीब्यूटाइरेट)। कार्डियोमायोसाइट्स और वृक्क कोशिकाएं कीटोन बॉडी का उपयोग एक कुशल ऊर्जा ईंधन के रूप में करती हैं, जिससे एटीपी उत्पादन बढ़ता है और ऑक्सीजन की खपत कम होती है।

एक महत्वपूर्ण शोध प्रश्न यह है कि प्रणालीगत जोखिम और मूत्र ग्लूकोज उत्सर्जन अलग-अलग दिशाओं में कैसे बढ़ सकता है। अमेरिकी उत्पाद लेबल में वर्णित गुर्दे की हानि अध्ययन में, गुर्दे की कार्यक्षमता में गिरावट के साथ एर्टुग्लिफ्लोज़िन प्लाज्मा एक्सपोजर में वृद्धि हुई, जबकि 24{6} घंटे मूत्र ग्लूकोज उत्सर्जन में अधिक गुर्दे की हानि के साथ कमी आई। इसलिए, उच्च प्लाज्मा दवा सांद्रता आवश्यक रूप से एक मजबूत ग्लूकोज-उत्सर्जन प्रतिक्रिया का संकेत नहीं देती है।

पशु और नैदानिक ​​​​अध्ययनों में गुर्दे के कार्य, रक्त ग्लूकोज या फ़िल्टर किए गए ग्लूकोज लोड, प्लाज्मा दवा एकाग्रता और मूत्र ग्लूकोज उत्सर्जन को एक साथ मापना चाहिए। अकेले प्लाज्मा सांद्रता से फार्माकोडायनामिक गतिविधि की व्याख्या करने से रोग मॉडल के कारण होने वाले अंतर अस्पष्ट हो सकते हैं।

एर्टुग्लिफ़्लोज़िन को मुख्य रूप से UGT1A9 और UGT2B7 द्वारा मध्यस्थता वाले O{0}}ग्लुकुरोनिडेशन के माध्यम से साफ़ किया जाता है, जिससे दो ग्लुकुरोनाइड मेटाबोलाइट्स बनते हैं। CYP-मध्यस्थ ऑक्सीडेटिव चयापचय एक छोटा मार्ग है। एर्टुग्लिफ़्लोज़िन पी-ग्लाइकोप्रोटीन (पी-जीपी) और बीसीआरपी का एक सब्सट्रेट भी है। ये गुण इसे ग्लुकुरोनिडेशन, मेटाबोलाइट पहचान और झिल्ली परिवहन के अध्ययन के लिए उपयोगी बनाते हैं।

इंटरेक्शन अध्ययन में एंजाइम अवरोध, एंजाइम प्रेरण और ट्रांसपोर्टर सब्सट्रेट स्थिति को अलग करना चाहिए। एक ट्रांसपोर्टर सब्सट्रेट होने के नाते, अपने आप में, उस ट्रांसपोर्टर के प्रत्येक अवरोधक के साथ एक नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण बातचीत स्थापित नहीं होती है।

वर्टिस सीवी ने टाइप 2 मधुमेह वाले लोगों में एर्टुग्लिफ़्लोज़िन का मूल्यांकन किया और एथेरोस्क्लोरोटिक हृदय रोग की पुष्टि की। इसका प्राथमिक समग्र हृदय संबंधी परिणाम प्लेसीबो की तुलना में गैरहीनता की कसौटी पर खरा उतरा; परिणाम को प्रमुख हृदय संबंधी घटनाओं को कम करने के लिए श्रेष्ठता के प्रमाण के रूप में वर्णित नहीं किया जाना चाहिए। विश्लेषणों ने दिल की विफलता के लिए पहले अस्पताल में भर्ती होने के कम जोखिम की सूचना दी, जबकि खोजपूर्ण गुर्दे के परिणामों ने आगे की जांच के लिए आधार प्रदान किया। प्रत्येक समापन बिंदु की स्थिति और सांख्यिकीय व्याख्या अलग से बताई जानी चाहिए।

सुरक्षा अनुसंधान को SGLT2 निषेध से संबंधित जोखिमों का समाधान करना चाहिए। वर्तमान अमेरिकी लेबलिंग कीटोएसिडोसिस, मात्रा में कमी, मूत्र पथ के संक्रमण, जननांग माइकोटिक संक्रमण, पेरिनेम के नेक्रोटाइज़िंग फासीसीटिस और निचले अंग विच्छेदन के बारे में चेतावनी देती है। जब एर्टुग्लिफ्लोज़िन का उपयोग इंसुलिन या इंसुलिन स्रावकों के साथ किया जाता है तो हाइपोग्लाइसीमिया पर भी ध्यान देने की आवश्यकता होती है। केटोएसिडोसिस आमतौर पर अपेक्षित हाइपरग्लेसेमिया की डिग्री के बिना हो सकता है, इसलिए अकेले रक्त ग्लूकोज रीडिंग से इसे बाहर नहीं किया जा सकता है।

एपीआई और पशु अध्ययन को प्रशासित खुराक को मापे गए प्रणालीगत जोखिम, गुर्दे के कार्य, द्रव की स्थिति और कीटोन से संबंधित अंतिम बिंदु से संबंधित होना चाहिए। एक चयनित सेल मॉडल में सुरक्षित दिखाई देने वाली एकाग्रता बार-बार दी जाने वाली विषाक्तता विज्ञान या मानव जोखिम के आकलन को प्रतिस्थापित नहीं कर सकती है।

टाइप 2 मधुमेह और ग्लूकोज़-लिपिड मेटाबोलिक विकार

ग्लूकोटॉक्सिसिटी के तहत अग्नाशयी - सेल फ़ंक्शन की बहाली, इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार और हेपेटिक ग्लूकोनियोजेनेसिस के विनियमन का मूल्यांकन करने के लिए व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है।

हृदय सुरक्षा एवं मायोकार्डियल रीमॉडलिंग

मायोकार्डियल इस्किमिया/रीपरफ्यूजन चोट, कार्डियक हाइपरट्रॉफी और हृदय विफलता मॉडल में मायोकार्डियल फाइब्रोसिस को कम करने, एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार करने और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिका प्रसार को रोकने में इसकी प्रभावकारिता की जांच करने के लिए नियोजित किया गया है।

मधुमेह अपवृक्कता और वृक्क फाइब्रोसिस (सीकेडी)

मूत्र एल्ब्यूमिन में कमी का आकलन करने के लिए इसे लागू किया जाता है {{0} से {{1} क्रिएटिनिन अनुपात (यूएसीआर), वृक्क ट्यूबलर एपिथेलियल का दमन {{2} मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी), और टीजीएफ - 1 / स्मैड सिग्नलिंग मार्ग का डाउनरेगुलेशन।